Злокачественные заболевания крови при беременности. 

Диагноз острого лейкоза во время беременности представляет огромную проблему для беременной пациентки, ее семьи и врачей. Тот факт, что химиотерапия для беременной женщины может представлять риск для плода, поднимает терапевтические, этические и социальные дилеммы. Пациенты с диагнозом острого злокачественного новообразования во время беременности должны совместно лечиться у консультантов-гематологов, акушеров, анестезиологов и неонатологов. Следует учитывать здоровье матери и ребенка, но благополучие матери должно рассматриваться руководящей медицинской группой как первостепенное. Женщина должна быть полностью информирована о диагнозе, лечении и о возможных осложнениях во время беременности.

Общие побочные эффекты и риски химиотерапии у беременной женщины в значительной степени аналогичны тем рискам у небеременных. К ним относятся риск сепсиса, но потенциальная тератогенность имеет особое значение и часто находится в центре внимания.

Тератогенность - свойство лекарственного препарата оказывать неблагоприятное влияние на плод матери.

Заболеваемость острым лейкозом у беременных

Лейкоз во время беременности встречается редко, примерно 1 на 75 000 - 100 000 беременностей. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ по статистике составляет приблизительно одну треть случаев, а острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) в двух третях случаев.

Диагностика

Диагностика лейкоза у женщин во время беременности является более сложной, чем у небеременных, поскольку анемия, может быть многофакторной часто встречается во время беременности. Тромбоцитопения и анемия являются относительно частыми проявлениями во время беременности, а вот нейтропения встречается реже и заслуживает дальнейшего изучения и тщательного мониторинга. Наличие бластов в мазке крови предполагает диагноз гематологического злокачественного образования и является показанием для биопсии костного мозга.

Лечение

Химиотерапию могут назначать с 14 недели беременности. Задержка лечения может поставить под угрозу жизнь матери. Без лечения материнская смерть может наступить в течение нескольких недель или месяцев. Кроме того, лейкоз у беременной женщины повышает риск выкидыша, ограничивает роста плода и увеличивает перинатальную смертность. Чем раньше во время беременности установлен диагноз лейкоза, тем выше частота самопроизвольного выкидыша и преждевременных родов. Предполагаемые причины смерти плода включают материнскую анемию, ДВС или влияние бластных клеток на кровоток, обмен питательных веществ и доставку кислорода в плаценту. Отсрочка лечения будет иметь неблагоприятные последствия как для матери, так и для ребенка, поэтому следует начинать лечение как можно раньше.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Врач может предложить индукцию даунорубицином и цитарабином в соответствии со стандартными протоколами по лечению ОМЛ (даунорубицин 60 мг/м2 в день путем внутривенной инфузии в 1, 3 и 5 дни и цитозинарабинозид 100 мг/м2 в течение 12 часов путем внутривенного введения в дни 1-10 включительно). До сих пор остается спорным вопрос о том, является ли воздействие антрациклинов в утробе кардиотоксическим для плода.

Антрациклины - группа противоопухолевых антибиотиков, получаемых из бактерий семейства Streptomyces, способные тормозить синтез ДНК, тем самым ингибируя рост злокачественных клеток.

Серийная пренатальная сонографическая оценка сердечной функции плода играет большую роль в мониторинге кардиотоксичности при терапии антрациклинами. Большинство пороков развития плода, наблюдаемых после лечения антрациклином, по-видимому, возникают в первом триместре, особенно при сроке беременности от 2 до 8 недель. В целом, даунорубицин или доксорубицин следует использовать предпочтительнее идарубицина, так как последний является более липофильным, способствуя большей передаче через плаценту. Опыт применения цитарабина во время беременности ограничен. Однако тот факт, что это антиметаболит, вызывает опасения относительно его безопасности. Как и при использовании антрациклинов, большинство пороков развития плода, по-видимому, возникает после воздействия в течение первого триместра. Врожденные пороки развития, в том числе пороки развития конечностей, были связаны с его использованием в первом триместре, отдельно или в сочетании с другими видами химиотерапии. Хотя имеется мало данных, которые могли бы дать содержательный комментарий о влиянии гидроксикарбамида на беременность, представляется разумным избегать использования этого агента, за исключением случаев с высоким содержанием бластных клеток (более 100×10^9/л).

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Можно использовать химиотерапию одним агентом, например, алкалоидом барвинка или антрациклином. Однако можно рассмотреть возможность многоагентной химиотерапии, со стандартными комбинациями лекарств, таких как алкалоид барвинка, кортикостероид и антрациклин. Это лечение может вызывать и поддерживать ремиссию без значительных побочных эффектов и с легкой миелосупрессией до момента, когда роды будут безопасными. Нет сообщений о нейротоксичности плода, вторичной по отношению к алкалоидам барвинка. Следует избегать метотрексата, а также L-аспаргиназы.

Алкалоиды барвинка - семейство цитостатиков, разрывающих веретено деления клеток в метафазе, тем самым подавляя рост злокачественной опухоли.

Поддерживающая терапия при беременности

Противорвотные препараты после химиотерапии

По данным UKTIS (Информационная служба Великобритании по тератологии), противорвотными препаратами первого выбора являются антигистаминные препараты циклизин и прометазин. Прохлорперазин и метоклопрамид считаются препаратами второго ряда, поскольку они могут быть связаны с дистоническими реакциями у матери. Ондансетрон может быть использован в случаях, когда противорвотные препараты первой и второй линии были неудачными.

Антибиотики

Пациенты, как правило, страдают от тяжелой нейтропении как в начале, так и после химиотерапии. Риск инфекции высок, особенно при индукции родов и после разрыва мембраны. Антибиотики могут рассматриваться в профилактических или терапевтических целях. Можно безопасно давать пенициллин, эритромицин, метронидазол и цефалоспорины. По возможности следует избегать аугментина из-за повышенного риска развития некротического энтероколита у новорожденных. Клиндамицин, пиперациллин-тазобактам (тазоцин), карбапенемы и гентамицин могут использоваться при подозрении на сепсис. Существуют относительно ограниченные данные о переносимости аминогликозидов. Следует избегать хинолоны, тетрациклины и сульфонамиды.

Противогрибковые агенты

Амфотерицин В представляет собой системное противогрибковое лекарственное средство выбора во время беременности. Этот препарат имел наибольшее количество опыта. Амфотерицин имеет категорию В в рейтинге лекарств применяемых при беременности на сайте drugs.com. В исследованиях на животных было показано, что азолы оказывают тератогенное действие: позаконазол, каспофунгин и итраконазол имеют категорию C, а флуконазол категорию D. Однако флуконазол достаточно широко используется при беременности, но в дозах менее 150 мг/день. Учитывая сниженное нефротоксическое действие липосомальной формы амфотерицина В по сравнению со стандартной, липосомальный комплекс амфотерицина является предпочтительным противогрибковым средством для профилактики или терапии во время беременности.

Сроки родоразрешения.

Задержка родов на 2–3 недели после химиотерапии снижает риск миелосупрессии у новорожденных. Если химиотерапия проводилась незадолго до родов, тогда у новорожденного в крови могут обнаруживаться лекарственные средства. Это особенно вредно для недоношенных детей, которые имеют ограниченную способность метаболизировать или выделять лекарства из-за незрелости печени и почек. Влагалищное родоразрешение предпочтительнее кесарева сечения из-за меньшего риска инфекции и более быстрого выздоровления. Плановое кесарево сечение рекомендуется только при наличии акушерских показаний. Женщина должна быть проинформирована о рисках, характерных для кесарева сечения. Рекомендуется вовлечение анестезиологической команды на раннем этапе для обсуждения методов контроля боли. Если у матери тяжелая нейтропения или тромбоцитопения, то эпидуральная анальгезия не рекомендуется из-за риска возникновения гематомы и инфекции.

Если необходимо кесарево сечение, а у женщины тромбоциты <50 × 10^9/л, то участие консультанта-гематолога имеет первостепенное значение. Дексаметазон или бетаметазон следует назначать, когда ожидается преждевременные роды на сроке от 24 до 35 недель беременности, чтобы снизить риск преждевременных родов, включая респираторный дистресс-синдром, внутрижелудочковое кровоизлияние, некротический энтероколит и церебральный паралич. Также было продемонстрировано, что сульфат магния снижает вероятность развития церебрального паралича, и его следует рассматривать за 24 часа до родов, если роды ожидаются до 30 недель. Лечение послеродового кровотечения должно быть таким же, как и у всех беременных женщин.

Клинический случай №1

У 28-летней первородящей было обнаружено 7-сантиметровое образование. Первоначально считалось, что это пиосальпинкс, и был принят консервативный подход. При детальном сканировании масса увеличилась в размере до 14 см, и ей была проведена срочная МРТ-оценка. Пациент описал эпизоды периодической боли в животе за предыдущие месяцы с летаргией и незначительной потерей веса. Исследования выявили гемоглобин 85 г/л, количество лейкоцитов 12,0 × 10^9/л и количество тромбоцитов 560×109/л. У нее был дефицит железа, и ее лактатдегидрогеназа (ЛДГ) значительно повышена до 1113 ед/л. Биопсия образования выявила диагноз диффузной крупной B-клеточной лимфомы. Проведенные исследования с помощью МРТ и биопсии костного мозга подтвердили, что лимфома ограничена областью таза. Принимая во внимание объем таза и высокую пролиферативную природу лимфомы высокой степени тяжести, лечение кортикостероидом с одним агентом было начато на 23 неделе беременности, а повторное МРТ-сканирование через 4 недели показало стабилизацию заболевания. После информированного согласия, включающего пациентку и ее партнера, было принято решение начать иммунохимиотерапию с использованием стандартной дозы R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) с поддержкой антибиотиков и Г-КСФ. Однако на 29 неделе беременности, непосредственно перед началом химиотерапии, наблюдалось отсутствие роста и патологическая КТГ, приводящая к экстренному кесареву сечению. Химиотерапия была начата через 9 дней после родов. Лечение осложнялось рецидивирующей инфекцией в месте хирургической раны и непроходимостью тонкой кишки, которая считалась вторичной по отношению к спайкам через 12 недель после рождения. Затем она прошла 6 курсов R-CHOP, а затем еще 2 курса монотерапии ритуксимабом и лучевую терапию. Сканирование ПЭТ по окончании лечения показало полный метаболический ответ, и она остается в хорошем состоянии на сегодняшний день. Ее ребенок провел несколько недель в отделении для новорожденных, но его развитие было нормальным.

Клинический случай №2

У 21-летней девушки с врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопенической пурпурой, псориазом была обнаружена в ОАК - панцитопения на 32 неделе беременности. Она была абсолютно бессимптомной с нормальными движениями у плода. Результаты анализа крови показали Hb 84 г/л, WBC 2,6 × 10^9 /л, нейтрофилы 0,43×10^9/л и тромбоциты 94×10^9/л. В аспирате костного мозга было обнаружено 44% бластов - заметная популяция миелобластов. Обсуждались риски и преимущества химиотерапии на сроке 32 недель беременности, в частности риск панцитопении плода и антрациклиновой кардиотоксичности. Пациентка выбрала индукцию родов и вагинальное родоразрешение. Внутривенно вводили однократную дозу дексаметазона на 34 недели беременности, что привело к рождению здорового ребенка. Проведена антибиотикопрофилактика. Был назначен норэтистерон и бромокриптин после родов, чтобы предотвратить избыточное влагалищное кровотечение и лактацию. Пациентка получала стандартную химиотерапию даунорубицином и цитарабином, достигая полной морфологической ремиссии после первого цикла. Она отказалась от второго курса консолидации с высокой дозой ARA-C по психологическим и семейным причинам. Год спустя она рецидивировала с 19,7% бластов с тем же фенотипом, что и раньше. Терапия FLAG-IDA привела к полной морфологической ремиссии после одного цикла. Однако у нее развился нейтропенический сепсис E. coli и Streptococcus mitis с острой сердечной недостаточностью. Она выздоровела после периода инотропной поддержки интенсивной терапии, но у нее сохранялась тяжелая дилатационная кардиомиопатия, исключающая дальнейшую химиотерапию и пересадку костного мозга. Точно так же пересадка сердца противопоказана в контексте ОМЛ. Ее ребенок остается здоровым, без гематологических проблем и с нормальным развитием.

Источник: Sue Pavord "The obstetric hematology manual" – Cambridge University Press, 2018. перевод 25 главы учебника: "Management of Acute Hematological Malignancy in Pregnancy" Sahra Ali and Gill Swallow Pavord S., Hunt B. (ed.).