Почему повышен уровень гомоцистеина в крови? Лечение при генетических мутациях в MTHFR, MTR, MTRR.

Пост обновлен 26 дек. 2019 г.

Гомоцистеин - это серосодержащая аминокислота, которая образуется при метаболизме белка.

Впервые она была обнаружена в камне мочевого пузыря в 1933 году американским биохимиком Винсентом дю Виньо. Гомоцистеин образуется в результате метаболизма пищевого метионина, который содержится в животных белках.

Гипергомоцистеинемия - повышение уровня гомоцистеина в крови, которое может способствовать повреждению артерий и образованию тромбов в ваших кровеносных сосудах (например, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии). Имеются эпидемиологические данные, свидетельствующие о связи между повышением гомоцистеина и нейродегенеративными состояниями, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и инсульт. Повышенный уровень гомоцистеина снижает доступность АТФ для нейронов и вызывает тяжелое повреждение нервной системы. Сывороточный гомоцистеин может служить биомаркером, используемым для оценки метилирования.

Референсные интервалы

Нормальный уровень гомоцистеина в крови составляет менее 15 микромолей на литр (мкмоль/л) крови. Повышение концентрации гомоцистеина может быть:

Умеренное: 15-30 мкмоль/л

Среднее: 30-100 мкмоль/л

Тяжелое: более 100 мкмоль/л

Причины повышения гомоцистеина

Концентрация гомоцистеина может увеличивается с возрастом. Ниже перечислены основные причины повышения гомоцистеина.

Генетические факторы

Повышение гомоцистеина может быть вызвано генетическими дефектами ферментов, которые участвуют в метаболизме гомоцистеина. Организм человека содержит более 50 триллионов клеток, и каждая клетка содержит полный набор инструкций для вас. Инструкции закодированы в вашей ДНК. Короткие сегменты ДНК называются генами. Ваша ДНК - «кулинарная» книга, ваши гены - рецепты. Гены кодируют определенные белки, и эти белки играют решающую роль в функционировании тканей и органов организма. У людей около 20 000 генов. Среди этих 20 000 генов находятся гены MTHFR, MTR, MTRR, CBS. У большинства людей есть две копии этих генов. Ген MTHFR необходим, чтобы сделать фермент метилентетрагидрофолатредуктазу. Когда вы едите продукты, которые содержат фолиевую кислоту (витамин B9), фермент метилентетрагидрофолатредуктаза превращает ее в метилфолат, активную форму фолата. Метилфолат является ключевым игроком в метилировании, процессе добавления метильной группы к химическому соединению. Метилирование является основополагающим для правильного функционирования почти всех систем организма.

Метилфолат участвует:

  • В восстановлении и регенерации ваших клеток, тканей и ДНК.

  • Регуляция экспрессии генов и белков.

  • В синтезе нейротрансмиттеров, которые влияют на настроение, сон, поведение, познание и память.

  • В контроле гомоцистеина.

  • Сдерживает воспаление под контролем.

  • Помогает вашей печени в переработке жиров.

  • В активации и регулировании иммунной системы.

Что делать при мутации в гене MTHFR? Метилирование чрезвычайно важно!

Те из нас, у кого есть мутации в гене MTHFR (A1298C или C677T), имеют дефектный фермент метилентетрагидрофолатредуктазу и производят на 30-70% меньше метилфолата (синонимы: метафолин, левомефолиевая кислота, метилтетрагидрофолат) чем кто не имеет данную мутацию.

Хотя знание статуса MTHFR очень важно,но оно может не отражать до конца всю клиническую картину. Исследования показывают, что ряд генов, помимо MTHFR, влияют не только на циклы метилирования, но и на вторичные побочные продукты и функцию генов. Такие гены как MTR, MTRR, COMT и AHCY играют важную роль в способности пациента к метилированию.

Мутация в гене MTR (A2756G) приводит к дефициту метилкобаламина. Этот цитоплазматический фермент метионинсинтаза (MTR) катализирует метилирование гомоцистеина с образованием метионина, используя 5-метилтетрагидрофолат. Реакция протекает путем переноса метильной группы из 5-метилтетрагидрофолата с образованием метилкобаламина и последующим переносом метильной группы из метилкобаламина в гомоцистеин с образованием метионина. При дефиците метилкобаламина также происходит повышение гомоцистеина в крови.

Ген MTRR кодирует метионинсинтазоредуктазу, фермент, который помогает восстановиться метионинсинтазе (MTR) и дальше превращать кобаламин в метилкобаламин.

Мутация (A66G) в гене MTRR может привести к появлению менее эффективного или совсем неэффективного фермента. Это специфически связано с дефектами нервной трубки, колоректальным раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями и повышенным риском синдрома Дауна. В сочетании с полиморфизмом MTHFR C677T генотипы MTRR AG / GG влияют на общий уровень гомоцистеина в плазме. Кроме того, комбинация генетических полиморфизмов в MTRR и MTHFR была связана с увеличением повреждения ДНК. Витамин B2 необходим для нормальной работы фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

Ген CBS кодирует фермент, называемый цистатион-бета-синтазой. Этот фермент вместе с коферментом витамином B6 необходим для превращения аминокислот гомоцистеина и серина в молекулу, называемую цистатионином. Затем другой фермент превращает цистатионин в аминокислоту цистеин, которая используется для образования белков и глутатиона. В гене CBS было выявлено более 150 мутаций, вызывающих повышение гомоцистеина в крови. Наличие мутации в гене CBS приводит также к гомоцистинурии. Выявить гомоцистинурию можно методом тандемной масс-спектрометрии. Такой анализ аминокислот в моче выполняют в российских лабораториях. Генетические дефекты ферментов фолатного цикла: MTHFR, MTR, MTRR (4 точки) выявляют во многих частных лабораториях, например в KDL.



Метаболический путь синтеза и утилизации гомоцистеина. MTHFR: метилентетрагидрофолатредуктаза; MTRR: метионинсинтдрогеназа.

Диета

Повышение гомоцистеина происходит из-за неправильного питания (отсутствие необходимых пищевых компонентов). Если человек ежедневно принимает пищу с высоким содержанием белка: мясо, яйца, курица, молоко, то также должен включать в свой рацион определенные жизненно важные аминокислоты. Отсутствие этих жизненно важных аминокислот вызывает гипергомоцистеинемию. Потребление кофе (4 чашки в день) связано с умеренным повышением гомоцистеина. Строгие вегетарианцы часто подвергаются риску гипергомоцистеинемии из-за низкого уровня B12 в плазме.

Факторы образа жизни

Курение связано с сосудистыми заболеваниями и другими осложнениями, связанными с повышением гомоцистеина. Количество сигарет, выкуриваемых в день, является сильнейшим фактором, определяющим уровень гомоцистеина. Никотин напрямую влияет на метилирование и катаболизирует фолатный цикл. Недостаточная физическая активность снижает концентрацию общего гомоцистеина в плазме и увеличивает вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых и уже больных людей. Хроническое употребление алкоголя влияет на метаболизм фолиевой кислоты и цианокобаламина. Это связано с желудочно-кишечными нарушениями, которые приводят к снижению поглощения витаминов и фолиевой кислоты, что способствует повышению уровня гомоцистеина. Он также ингибирует метионинсинтазу, чтобы уменьшить поглощение печени и увеличить экскрецию с мочой.

Физическая активность играет важную роль в жизни, так как это самый дешевый способ укрепления нашего здоровья и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Побочный эффект лекарств

Некоторые лекарства, такие как холестирамин и метформин, предотвращают всасывание витаминов из кишечника. Метотрексат, никотиновая кислота влияют на метаболизм фолиевой кислоты, тем самым и на гомоцистеин. Окскарбазепин и топирамат могут вызывать гипергомоцистеинемию из-за их способности активировать печеночные ферменты.

Болезни почек

Пациенты с почечной недостаточностью имеют чрезвычайно высокие уровни гомоцистеина из-за менее эффективного почечного клиренса гомоцистеина. Пациенты с заболеванием почек имеют высокие показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти. Уровни гомоцистеина увеличиваются при снижении функции почек. Основная причина гипергомоцистеинемии при заболеваниях почек еще не совсем понятна, хотя снижение скорости выведения гомоцистеина почками наиболее вероятная причина.

Распространенность

Распространенность гипергомоцистеинемии широко варьируется в зависимости от географии, пола, этнической принадлежности и возраста. Гомоцистеин повышен среди американского населения у 5-7%, у китайцев - 27,5%, у индийцев - 52-84%. Было установлено, что индийцы имеют более высокий уровень гомоцистеина, чем европейцы. Легкая гипергомоцистеинемия встречается у 5-7% населения в целом и у 40% пациентов с сосудистыми заболеваниями. В 1990-98 годах смертность от инсульта в США падала на 0,3% в год, но после законодательного обогащения продуктами (фортификации) фолиевой кислотой в 1998 году смертность снизилась до 2,9% в год, что в 10 раз больше. Частота полиморфизма (мутация в гене MTHFR, ответственного за повышение гомоцистеина) очень мала в некоторых популяциях (<1% в африканском происхождении) и очень высока в других (11-15% у англо-американцах, больше 20% у итальянцев и испанцев, 25-57% у населения Мексики).

Патофизиология

Гомоцистеин увеличивает синтез активных форм кислорода путем активации никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы. Он подавляет эндотелиальную синтазу оксида азота (NO) и, таким образом, снижает биодоступность NO. Также гомоцистеин индуцирует экспрессию различных молекул адгезии и способствует образованию модифицированных частиц ЛПНП, которые играют важную роль в формировании атеросклеротических бляшек. Кроме того, он увеличивает выработку провоспалительных цитокинов. Путь метаболизма гомоцистеина зависит от правильного функционирования фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), метионинсинтетазы, витамина B12, фолиевой кислоты и др.

Гомоцистеин как фактор риска

Тромбоз

В настоящее время общепризнанно, что повышение гомоцистеина является сильным, независимым фактором риска развития инсульта, инфаркта миокарда и других сосудистых осложнений. Гомоцистеин - это нестабильная аминокислота, которая подвергается автоокислению с образованием свободных радикалов кислорода, что еще больше увеличивает окислительный стресс. Это способствует атеросклерозу двумя способами. Первый включает свободные кислородные радикалы, которые превращают липопротеины низкой плотности субэндотелиальных тканей в окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Инсульт является основной причиной смертности во всем мире. Наряду с гипертонией, дислипидемией, курением, сахарным диабетом (СД), повышение гомоцистеина является одним из факторов риска развития инсульта.

Онкология

Повышенная концентрация гомоцистеина в плазме является фактором риска развития рака и даже уже используется в качестве нового онкомаркера. Истощение фолата в организме способствует развитию колоректального рака. И в то время высокие дозы фолиевой кислоты усиливают рост раковых клеток. Дефицит фолиевой кислоты приводит к повреждению ДНК, которые могут накапливаться, что приводит к онкологическому заболеванию.

Сахарный диабет

Повышение гомоцистеина замечено у многих пациентов с сахарным диабетом. На западе, частота гипергомоцистеинемии у больных диабетом, как сообщается, примерно в 5 раз выше, чем в популяции в целом. Концентрации гомоцистеина коррелируют с наличием диабетической периферической невропатии и также связаны с наличием вегетативной невропатии у пациентов с диабетом 1 типа. Повышение гомоцистеина у пациентов с сахарным дибаетом происходит только при ухудшении функции почек. Терапия инсулином и медикаментами, такими как метформин и глитазоны, может повышать или понижать уровень гомоцистеина.

Симптомы повышенного гомоцистеина

Сама гипергомоцистеинемия обычно не вызывает каких-либо симптомов у взрослых. Врачи могут назначить вам анализ на гомоцистеин, если они подозревают дефицит витаминов, если у вас был хотя бы один случай тромбоза. Аномалии кровеносных сосудов, атеросклероз, умственная отсталость у детей, тромбоз и потеря костной массы являются общими симптомами гипергомоцистеинемии.

Симптомы дефицита витамина B12 включают в себя:

  • бледная кожа

  • ощущения покалывания в руках, руках, ногах или ступнях

  • головокружение

  • изменения настроения

Симптомы дефицита фолиевой кислоты часто неуловимы и похожи на симптомы дефицита B12. Они включают:

  • усталость

  • язвы во рту

  • отек языка

  • проблемы роста

Симптомы анемии (из-за дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты):

  • неустойчивые движения

  • бледная или желтоватая кожа

  • одышка

  • головокружение

  • аритмия

  • онемение или покалывание в руках и ногах

  • спутанность сознания

  • забывчивость

  • потеря веса

Лабораторная диагностика

В плазме человека существует множество нестабильных видов гомоцистеина: связанный с альбумином, свободно циркулирующий дисульфидный и сульфгидрильная форма. Гомоцистеин могут проверять несколькими способами: хроматографическим методом, методом иммуноанализа, циклическим ферментативным методом, капиллярным электрофорезом и хемосенсорами. Текущие лабораторные методы определяют наличие всех трех форм - общую концентрацию гомоцистеина. Высокие уровни гомоцистеина могут указывать на дефицит витаминов B6, В12 или фолиевой кислоты, поэтому желательно тоже определить их концентрации.

Лечение гипергомоцистеинемии

При наличии мутации в генах MTHFR, MTR, MTRR поговорите с лечащим врачом о назначении метафолина (метилфолата, активной формы фолиевой кислоты), метилкобаламина (активной формы витамина В12). Международно признанное лечение повышения гомоцистеина включает использование комплекса витаминов: B2 (рибофлавина), B6 (пиридоксина), B9 (фолиевой кислоты), витамина B12 (цианокобаламина). Пиридоксин снижает уровень гомоцистеина на 22%. Одна только фолиевая кислота снижает уровень гомоцистеина на 22%, а витамин B12 на 11%. Одновременный прием этих витаминов приводит к снижению гомоцистеина на 38,5%.

После постановки диагноза, возможно, придется изменить свою диету, чтобы снизить уровень гомоцистеина. Если у вас дефицит витаминов, вы можете увеличить потребление витаминов группы В и фолиевой кислоты, употребляя в пищу продукты, такие как зеленые овощи, апельсиновый сок и бобы.

Фолиевая кислота содержится во многих овощах и листьях салата.

В некоторых случаях врачи могут назначать ежедневные витаминные добавки: 400-800 мкг/день фолиевой кислоты, 500 мкг/день B12 и 25-100 мг/день B6. После того, как вы начнете лечение, вы должны повторно проверить уровень гомоцистеина в течение двух месяцев. Если ваши уровни гомоцистеина все еще высоки после приема этих добавок, ваш врач может назначить лекарства с повышенным уровнем фолиевой кислоты и витамина В. Лечение также может включать антикоагулянтные, антиагрегантные препараты. В рационе ограничивают продукты, богатые метионином: сыр, мясо, горох, арахис и др.

Не рекомендуется нарушать дозировку рецепта врача!

При приеме фолиевой кислоты более 1000 мкг/сутки избыточно образуется дигидрофолат - ингибитор метилентетрагидрофолатредуктазы, что приводит к дефициту активных фолатов. А также избыток фолатов может стимулировать пролиферативные процессы и способствовать набору избыточной массы тела.

Прогноз

Гипергомоцистеинемия рассматривается как независимый фактор риска для различных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как эндотелиальная дисфункция, сосудистое воспаление, атеросклероз, гипертония, сердечная гипертрофия и сердечная недостаточность. Имеется много доказательств того, что игнорирование уровней гомоцистеина у пациентов с сосудистыми заболеваниями было весьма неразумно. Хотя возможно снизить высокий уровень гомоцистеина, недостаточно исследований, чтобы определить, может ли лечение предотвратить сопутствующие заболевания. Если у вас диагностирована гипергомоцистеинемия, обсудите возможные варианты лечения с врачом. Правильное лечение и некоторые изменения образа жизни могут помочь обеспечить более высокое качество жизни.

Заключение

За последнее десятилетие исследования, связанные с гомоцистеином, спровоцировали появления огромного количества научной литературы по данной теме и вызвали бурную дискуссию, про новый фактор риска при развитии дефектов нервной трубки, патологии плода и неинфекционных заболеваний, включая диабет 2 типа и онкологические неоплазии. Задать вопрос врачу-консультанту о методике снижения гомоцистеина можно здесь.

Источник

Qureshi S. S., Gupta J. K., Upmanyu N. A review on hyperhomocysteinemia and its risk factors //Innovare J Med Sci. – 2016. – Т. 4. – №. 1. – С. 11-14.

Просмотров: 699Комментариев: 4
  • Vkontakte Social Иконка
Обязательно подписывайтесь на нас в социальных сетях
  • Instagram

 Статьи и консультации на этом сайте предназначены только для использования в образовательных целях.  Никогда не пренебрегайте медицинским советом вашего врача из-за информации на этом сайте. Если вы считаете, что необходима неотложная медицинская помощь, немедленно позвоните своему врачу или 103. 

 Электронная почта: leukoformula@mail.ru  Лейкоформула © 2019