Лимфопения. Все причины снижения лимфоцитов в крови.

Лимфоцитопения (лимфопения) – снижение абсолютного количества лимфоцитов в крови ниже 1,0 × 10^9 /л, но некоторые врачи считают, что нижний референсный порог составляет 1,5 × 10^9 /л (1500 /мкл) [Kenneth Kaushansky, 2016] .

Лимфоциты - небольшие клетки крови отвечающие за иммунитет. В основном, подразделяются на две основные категории: Т-лимфоциты и В-лимфоциты.

Исследования показали, что некоторые этнические группы имеют меньшее количество CD4+ Т-лимфоцитов в отсутствие заболеваний, например, эфиопы и жители Чукотского автономного округа. На диаграмме ниже представлена статистика заболеваний, при которых в крови пациентов стационара обнаружена тяжелая лимфопения [Castelino D.J.,et al., 1997]. ВИЧ оказался лишь у 13 из 1153 пациентов с лимфопенией (1%).

Наследственная лимфоцитопения

Наследственные нарушения иммунодефицита могут иметь количественную или качественную аномалию стволовых клеток, что приводит к неэффективному лимфопоэзу. Более того, мутации в генах, которые имеют решающее значение для развития Т-лимфоциты, могут привести к тяжелому комбинированному иммунодефициту и лимфоцитопении из-за неспособности генерировать зрелые Т-лимфоциты. При синдроме Вискотта-Олдрича, лимфопения связана с преждевременным разрушением Т-лимфоцитов из-за дефекта в цитоскелете.

Все причины наследственной лимфоцитопении:

А. Первичные иммунодефициты

1. Тяжелые комбинированные синдромы иммунодефицита:

а) Аплазия лимфопоэтических стволовых клеток

b) Дефицит аденозиндеаминазы

с) Отсутствие экспрессии детерминант главного комплекса гистосовместимости

d) Нарушение выживания Т-хелперных клеток из-за отсутствия CD4

е)Тимусная алимфоплазия с алейкией (ретикулярный дисгенез)

f) Мутации в генах, необходимых для развития Т-клеток

2. Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИ)

3. Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)

4. Синдром Вискотта-Олдрича

5. Метафизарная хондродисплазия Мак-Кьюсика

6. Иммунодефицит с тимомой

7. Дефицит пуриновой нуклеозидфосфорилазы

8. Веноокклюзионная болезнь печени (синдром синусоидальной обструкции)

B. Лимфопения в результате генетического полиморфизма

Приобретенная лимфоцитопения

Приобретенная лимфоцитопения определяет синдромы, связанные с истощением лимфоцитов крови, которые не имеют связи с наследственными заболеваниями.

Инфекционные заболевания

Наиболее распространенным инфекционным заболеванием, связанным с лимфопенией, является СПИД в результате разрушения CD4 + Т-лимфоцитов, инфицированных ВИЧ-1 или ВИЧ-2. Пациенты с активным туберкулезом часто имеют лимфоцитопению, которая исчезает через 2 недели после начала соответствующей антимикробной терапии.

Все причины инфекционной лимфопении:

1. Вирусные заболевания

а) ВИЧ

b) Корь

с) Лихорадка Западного Нила

d) Гепатит

е) Грипп

f) Вирус простого герпеса

g) Вирус герпеса типа 6 (ВГЧ-6)

h) Вирус герпеса типа 8 (ВГЧ-8)

i) Другие

2. Бактериальные заболевания

а) Туберкулез

b) Брюшной тиф

с) Пневмония

d) Риккетсиоз

е) Эрлихиоз

f) Сепсис

3. Паразитарные заболевания

а) Острая стадия малярии (пароксизм)

Стоит обратить внимание, что инфекция коронавирусом COVID-2019 в 80-90% случаев также сопровождается снижением лимфоцитов в крови.

Ятрогенная лимфопения

Лучевая терапия, цитотоксическая химиотерапия, глюкокортикоиды, введение антилимфоцитарного глобулина или алемтузумаба может привести к лимфоцитопении из-за разрушения циркулирующих лимфоцитов. Длительное лечение псориаза облучением псораленом и ультрафиолетом А может привести к лимфопении через разрушение Т-лимфоцитов циркулирующих через кожную сосудистую сеть.

Перераспределение лимфоцитов в тканях также может быть ответственным за лимфоцитопению, возникающую после операции. При дренировании грудного протока лимфоциты теряются из организма. Аферез тромбоцитов или стволовых клеток аналогичным образом снижает количество лимфоцитов из-за случайного удаления лимфоцитов с тромбоцитами.

Все причины ятрогенной лимфопении:

1. Иммунодепрессанты

а) Антилимфоцитарный глобулин

b) Алемтузумаб

с) Глюкокортикоиды

2. ПУВА-терапия (высокая доза псоралена + ультрафиолетовое облучение)

3. Синдром Стивенса-Джонсона

4. Химиотерапия

5. Трансплантация почки

6. Радиация

7. Хирургическая операция

8. Экстракорпоральное шунтирование кровообращения

9. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

10. Дренаж грудного протока

11. Гемодиализ

12. Инфузия донорских лимфоцитов

Системные заболевания, связанные с лимфоцитопенией

У пациентов с системным аутоиммунным заболеванием лимфоцитопения может быть связана как с основным заболеванием, так и с сопутствующим лечением. Пациенты с системной красной волчанкой имеют лимфоцитопению опосредованную аутоантителами . Тяжелая термическая травма может привести к глубокой Т-клеточной лимфопении из-за перераспределения Т-лимфоцитов крови в ткани.

Все причины лимфопении при системных заболеваниях:

1. Апластическая анемия

2. Аутоиммунные заболевания

а) СКВ - системная красная волчанка

b) Синдром Шегрена

с) Миастения Гравис

d) Системный васкулит

е) Синдром Бехчета

f) Дерматомиозит

g) Гранулематоз Вегенера

3. Лимфома Ходжкина

4. Карцинома

5. Первичный миелофиброз

6. Энтеропатия с потерей белка

7. Сердечная недостаточность

8. Саркоидоз

9. Ожоги

10. Тяжелый острый панкреатит

11. Силикоз

12. Целиакия

13. Острый респираторный дистресс-синдром

Физическая нагрузка

Количество лимфоцитов быстро уменьшается после физической нагрузки. В частности, после длительных и/или высокоинтенсивных упражнений количество лимфоцитов обычно снижается до уровня ниже значения, предшествующего тренировке, всего за 30 минут

Диета. Нарушение питания.

Цинк необходим для нормального развития и функционирования Т-клеток. Терапия препаратами цинка корректирует лимфоцитопению при его дефиците и восстанавливает лимфоцитарную функцию. Чрезмерное потребление этанола может привести к нарушению пролиферативных реакций лимфоцитов и лимфопении, которая может разрешиться при воздержании от спиртных напитков. Опасения по поводу того, могут ли изофлавоны сои, содержащиеся в соевом белке, влиять на развитие лимфоцитопении, неоправданно.

Причины лимфопении при нарушении питания:

1. Злоупотребление этанолом

2. Дефицит цинка

Идиопатическая CD4+ T-лимфоцитопения

Поскольку приблизительно 80% лимфоцитов в крови являются Т-лимфоцитами, а почти две трети Т-лимфоцитов крови являются CD4+ (helper) Т-лимфоцитами, у большинства пациентов с лимфоцитопенией наблюдается снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов, в частности CD4+ Т-лимфоцитов. По данным ВОЗ, идиопатическая CD4 + Т-лимфоцитопения - состояние при котором количество CD4 + Т-лимфоцитов у пациентов, не имеющих серологических или вирусологических данных о наличии ВИЧ-1 или ВИЧ-2, составляет менее 0,3 × 10^9 /л.

Хотя некоторые пациенты с идиопатической CD4 + T-лимфоцитопенией не имеют клинических проявлений, более половины всех зарегистрированных случаев имели предшествующие оппортунистические инфекции (рецидивирующий опоясывающий лишай, пневмоцистная пневмония, токсоплазмоз, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, криптококковая инфекция). Лимфоцит-специфические киназы (LCK) играют ключевую роль в инициации передачи сигналов от T-клеточного рецептора (TCR). TCR активирует LCK через белок-адаптер, некоординированный - UNC119. Следовательно, мутация человеческого UNC119 ухудшает активацию LCK, что приводит к снижению T-клеточных ответов на стимуляцию TCR и клинически проявляется в виде лимфопении и оппортунистических инфекций. Гетерозиготная мутация UNC119 была отмечена у пациентов с идиопатической CD4 + T-лимфоцитопенией. Было показано, что передача сигналов IL-7 и IL-2 в этом состоянии нарушена, что может объяснять потерю гомеостаза CD4 + T-лимфоцитов. Точная доля пациентов с этим расстройством неизвестна, потому что пациенты, которые клинически не страдают от изолированного истощения CD4 + Т-клеток, могут не обратиться к врачу.

Как повысить лимфоциты в крови?

Повысить концентрацию лимфоцитов можно только после лечения основного заболевания (системная красная волчанка, ВИЧ и др.) К каждому заболеванию подходят индивидуально, так как у каждого разная патофизиология. Если лимфопения возникла после лечения цитостатическими препаратами, то спустя некоторое время после курса химиотерапии, костный мозг начнет вырабатывать необходимое количество лимфоцитов и их концентрация восстановится. При лечении глюкокортикоидами (преднизолон, метилпреднизолон) количество лимфоцитов снижают искусственно для блокады аутоиммунного процесса.

Источники:

1. Kenneth Kaushansky - Williams Hematology 9-ed, 2016

2. Castelino D.J., McNair P, Kay TW: Lymphocytopenia in a hospital population—What does it signify? Aust N Z J Med 27(2):170–174, 1997.