Панцитопения - алгоритм лабораторной диагностики и лечения.

Панцитопения является относительно распространенным явлением, встречающимся в клинической практике. Оценка пациента с панцитопенией требует комплексного подхода, и выявление первопричины может быть сложной задачей, учитывая широкий диапазон этиологий, включая лекарства, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, инфекции, гемофагоцитоз и наследственные состояния. Последние достижения в области молекулярной гематологии, которые включают профилирование генома и секвенирование следующего поколения, помогли получить общее представление о различных гематологических состояниях и могут помочь диагностировать конкретные заболевания в более короткие сроки при меньших затратах. Однако подход к лечению пациентов с панцитопенией в современную эпоху геномики недостаточно хорошо определен в литературе и широко варьируется на практике. Здесь представлен систематический обзор, чтобы помочь разработать алгоритм и подход к лечению панцитопении, который служит общим консультативным подходом.

Введение

Панцитопения определяется по общему анализу крови, когда идет снижение всех 3 ростков: лейкоцитов ↓ эритроцитов ↓ тромбоцитов↓. Может проявляться симптомами, возникающими в результате анемии, лейкопении или тромбоцитопении; однако пациенты могут быть бессимптомными. Панцитопения также может быть диагностирована случайно, особенно в начальной стадии. Это относительно распространенное явление в повседневной медицинской практике и одна из наиболее распространенных причин для обращения за консультацией к гематологу.

Причины панцитопении можно разделить на три большие категории:

• Гипопластическая панцитопения. Нарушение продукции клеток кроветворения, из-за заболевания костного мозга.

• Гипердеструктивная панцитопения. Периферическое разрушение различных клеточных линий (включая секвестрацию в селезенке).

• Смешанная панцитопения. Комбинация двух вышеуказанных причин.

Эти три процесса можно отличить друг от друга гематологическим тестированием, но важнейшие первые этапы диагностики должны включать: общий анализ крови, лейкоцитарную формулу периферической крови, подсчет ретикулоцитов. Также обязательно необходим сбор анамнеза и тщательный медицинский осмотр. Количество ретикулоцитарных (незрелых) тромбоцитов (IPF), хотя обычно не используются, но также может помочь определить, вызвана ли панцитопения нарушением производства или увеличением потребления.

Гипопластическая панцитопения (нарушение производства)

Апластическая анемия - недостаточное кроветворение, вызванное либо приобретенной, либо наследственной причиной. Некоторые исследования в Юго-Восточной Азии, посвященные поискам причин панцитопении при исследовании костного мозга, указывают на то, что апластическая анемия и лейкоз являются наиболее распространенными у детей, а апластическая анемия и мегалобластная анемия среди населения в целом. Наследственные причины недостаточности костного мозга встречаются гораздо реже по сравнению с приобретенными причинами.

Приобретенная апластическая анемия

Хотя причина апластической анемии (АА) неясна, считается, что она связана с аутоиммунным разрушением плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) Т-лимфоцитами. Нерегулируемая активация лимфоцитов, нарушение регуляторных Т-клеток и повышение активности IL-17 также могут рассматриваться в качестве причин аутоиммунного механизма. Диагностика начинается с подсчета ретикулоцитов и лейкоцитарной формулы. Абсолютное количество ретикулоцитов снижено, а иногда их вовсе нет. Мазок периферической крови может показать макроцитарные эритроциты с другими клеточными линиями, имеющими нормальную морфологию. Диагноз устанавливается путем аспирации костного мозга и биопсии, которые показывают снижение клеточности при отсутствии фиброза и злокачественных клеток. Чтобы сделать вывод о диагнозе апластической анемии, помимо исключения приема лекарств и некоторых инфекций, необходимо исключить отсутствие пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), наследственных синдромов недостаточности костного мозга и миелодиспластического синдрома, поскольку лечение последних нарушений может быть различным. В нынешнюю эпоху генома, использование секвенирования нового поколения (NGS), позволяет оценить прогноз лечения. Например, пациенты с мутациями в ASXL1 или DNMT3, обычно имеют более слабый ответ на иммуносупрессивную терапию и большую склонность к развитию клональной эволюции, таким образом, получая направление в центр трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Лекарственные препараты и радиационное облучение.

Многие лекарства могут вызвать апластическую анемию. Токсины, такие как бензол, химиотерапевтические препараты, НПВС, противоэпилептические препараты, стероиды и хлорамфеникол, как известно, вызывают апластическую анемию. Механизм аплазии заключается либо в прямом токсическом воздействии на стволовые клетки, либо в результате аутоиммунных механизмов. Исследования показали, что активность P-гликопротеина в клетках снижается у пациентов с апластической анемией. Снижение активности P-гликопротеина может вызывать накопление лекарств в цитоплазме, что приводит к токсическому отравлению. В некоторых случаях, как в случае идиосинкразической реакции, наблюдаемой у хлорамфеникола, воздействие лекарств на костный мозг может быть необратимым, что привело к заметному снижению его применения. Большинство обычных химиотерапевтических средств вызывают панцитопению вследствие прямой токсичности для костного мозга. В частности, флуропиримидины, такие как фторурацил и капецитабин, могут вызывать тяжелую и иногда смертельную токсичность при введении пациентам с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, фермента, участвующего в метаболизме урацила и тимина. Биологические агенты, такие как ингибиторы ФНО и IL-6, могут вызывать нейтропению, но панцитопения встречается редко. Злоупотребление алкоголем может повлиять на все три клеточные линии. Есть несколько способов, как алкоголь может вызвать эту гематологическую токсичность. Алкоголь может вызвать прямую токсичность для костного мозга, о чем свидетельствует гипопластический костный мозг у некоторых из этих пациентов. Чрезмерное употребление алкоголя может также увеличить всасывание железа из желудочно-кишечного тракта, что приводит к перегрузке железом, что, в свою очередь, может привести к гепатиту и циррозу. Другими возможными механизмами являются влияние на васывание фолиевой кислоты и аддукты, образующие ацетальдегид, с фосфолипидами клеточной мембраны. Лучевая терапия может также повредить ГСК и привести к панцитопении. Гипоплазия костного мозга развивается при кумулятивных дозах> 5 Гр. Цитопения достигает максимума через 1-4 недели после лечения и может сохраняться в течение нескольких месяцев. Более вентральное воздействие и сохранение дорсального костного мозга (в позвоночнике, ребрах и тазе) во время облучения может защитить значительный процент костного мозга. Это важный аспект радиационной биологии для гематологов, поскольку некоторые онкологические пациенты (особенно гинекологические злокачественные заболевания) получают облучение костей таза и у них развивается глубокая и длительная панцитопения, но в целом она обратима.

Инфекции

Инфекции, в основном вирусные, являются еще одной причиной цитопении как у взрослых, так и у детей. Проспективное исследование показало, что инфекционный агент был выявлен примерно у 63,8% пациентов с цитопенией и фебрильной температурой без онкологического заболевания. Около 45% из них были вызваны вирусной инфекцией, а цитопения была преходящей в 83% случаев. Парвовирус B19 может непосредственно атаковать проэритробласты, тогда как аплазия, вызванная другими вирусами, обычно обусловлена ​​механизмами, опосредованными Т-клетками, однако, парвовирус чаще вызывает только анемию. Панцитопения, вызванная вирусами, обычно временная и обратимая после разрешения инфекции. В гематологических консультациях на предмет панцитопении, если подозревается вирусная инфекция, следует оценить самые распространенные: инфекционный гепатит (гепатит A, B и C), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), вирус герпеса человека 6 (ВГЧ-6), парвовирус B19 и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Панцитопения, связанная с гепатитом более тяжелая, чем связанная с другими инфекциями, и редко разрешается спонтанно. Изредка лейшманиоз и туберкулез могут привести к хроническому угнетению костного мозга посредством прямого воздействия и должны быть проверены в странах, где эти заболевания являются эндемичными.

Наследственная апластическая анемия.

Обнаружено множество наследственных причин апластической анемии. Целесообразней использовать для этого состояния термин - наследственный синдром недостаточности костного мозга, поскольку «анемия» - не единственное проявление. Наиболее распространенными причинами наследственных синдромов являются: анемия Фанкони, врожденный дискератоз, синдромы, связанные с GATA2 (например, синдромы Эмбергера и MonoMAC), и синдром Швахмана-Даймонда.

MonoMAC - представляет собой редкий аутосомно-доминантный синдром, связанный с моноцитопенией, лимфопенией B и NK-клеток.

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения (САМТ) - редко приводит к панцитопении. Соответствующие клинические данные помогают различать различные типы, хотя они крайне вариабельны по фенотипической экспрессии.

Эти расстройства обычно диагностируются в раннем детстве, но примерно до 25% пациентов могут иметь загадочные проявления и не диагностируются до зрелого возраста. Однако, по статистике, врожденная аплазия встречается гораздо реже, чем приобретенная апластическая анемия, даже у детей. В большом исследовании пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), перенесших аллогенную трансплантацию стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК), которые были зачислены в Центр международных исследований по пересадке крови и костного мозга (CIBMTR), был проведен целевой мутационный анализ на образцах, полученных до ТГСК, и 4% молодых у пациентов были обнаружены сложные гетерозиготные мутации в гене SBDS, что подчеркивает важность соответствующего геномного тестирования для молодых пациентов с панцитопенией, даже если они имеют диагноз МДС. Измерение длины теломер при наследственном дискератозе, тест на ломкость хромосом (с диэпоксибутаном или митомицином C) при анемии Фанкони следует проводить из периферической крови (периферическая кровь предпочтительнее аспирата костного мозга для этих тестов). Измерение длины теломер в лейкоцитах(в идеале с помощью Flow-FISH, но qPCR может быть достаточно), как правило, дорого и может быть недоступно во всех учреждениях. После того, как поставлен диагноз наследственной недостаточности костного мозга, секвенирование генов и типирование лейкоцитарного антигена человека (HLA) пациента, а также HLA-типирование членов семьи должно быть выполнено как можно раньше, что имеет решающее значение для успешной трансплантации ГСК. В отличие от идиопатической, единственным способом лечения наследственной апластической анемии является ТГСК. Поскольку терапия идиопатической апластической анемии отличается от синдрома недостаточности костного мозга, крайне важно, чтобы гематологи поставили правильный диагноз - таким образом, если исследования хромосомной ломкости на лимфоцитах являются отрицательными то следует провести дальнейшее тестирование фибробластов кожи.

Инфильтрации костного мозга

Первичный миелофиброз (ПМФ) является одним из хронических миелопролиферативных заболеваний (МПЗ),связанным с клональной пролиферацией аномальных мегакариоцитов. Общий анализ крови часто показывает панцитопению, пациенты имеют повышенную утомляемость, увеличение размеров селезенки и печени из-за экстрамедуллярного кроветворения. В мазке крови обнаруживают каплевидные эритроциты, незрелые лейкоциты и ядросодержащие эритроциты - нормобласты. Аспирация костного мозга, как правило, затруднительна, так как пункция часто оказывается «сухой». Биопсия костного мозга необходима для демонстрации фиброза. Пациенты с ПМФ высокого и промежуточного риска в соответствии с оценкой DIPSS plus (Dynamic International Prognostic Scoring System) должны быть срочно направлены на трансплантацию костного мозга, так как эта процедура остается единственной потенциально лечебной. В других группах риска ПМФ лечение сосредоточено на поддерживающей терапии.

Лейкоз, лимфома, гранулематозные заболевания могут вызывать глубокую панцитопению. В педиатрической практике метастатическая нейробластома очень часто также проникает в костный мозг, и многие дети вначале отмечают панцитопению как единственный симптом. При острых лейкозах обычно находят бласты в мазке крови, что обычно является частой причиной для консультации с гематологом. Биопсия и аспирация костного мозга, проточная цитометрия, иммунофенотипирование и цитогенетические исследования показаны для диагностики и прогноза лейкоза. Современные методы диагностики (особенно проточная цитометрия) обычно могут различать ОЛЛ (острый лимфобластный лейкоз) от ОМЛ (острый миелобластный лейкоз). Если у лечащего или консультационного гематолога есть какие-либо сомнения по поводу донора ТГСК для пациента с лейкозом, лучше всего сделать направление врачу трансплантологу, чтобы он мог принять решение о кандидатуре, основываясь на исходном состоянии здоровья и характеристиках заболевания. Генетическое тестирование с помощью секвенирования нового поколения также оказывает существенное влияние на диагностику острых лейкозов, поскольку мутации могут давать как прогностическую, так и терапевтическую информацию с точки зрения точной медицины, например. например, кому требуется пересадка и для целенаправленной терапии. Дискразии плазматических клеток (множественная миелома), волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) и другие метастатические заболевания (например, карциномы) также могут инфильтрировать костный мозг. ВКЛ обычно проявляется массивной спленомегалией и панцитопенией, и консультант-гематолог может посмотреть на мазок периферической крови, предпочтительно с окраской по Романовскому, для оценки этого объекта. В текущем десятилетии гематологи НЕ должны заказывать цитохимическое исследование при волосатоклеточном лейкозе, поскольку проточная цитометрия может предоставить адекватную информацию для диагностики и технически менее затруднительна, чем цитохимическое окрашивание. Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов представляет собой клональное заболевание, поражающее большие гранулярные лимфоциты, которые могут вызывать инфильтрацию костного мозга, приводящую к цитопении. Диагноз основан на иммунофенотипическом анализе периферического мазка, но в некоторых случаях может потребоваться биопсия / аспирация костного мозга. Солидными опухолями, которые часто метастазируют в костный мозг у взрослых, являются рак простаты, груди и легких. Другие нарушения инфильтрации костного мозга включают аутоиммунный миелофиброз, который может быть связан с системной красной волчанкой, однако и многие другие аутоиммунные причины могут привести к инфильтрации. Обычно это редко, но иногда гематологи консультируют пациентов, страдающих аутоиммунными заболеваниями. Большинство аутоиммунных цитопений чувствительны к стероидным гормонам, и начальное лечение включает дозы кортикостероидов в диапазоне 0,5–1 мг/кг/день. Гранулематозные заболевания, такие как милиарный туберкулез, саркоидоз, а также болезни обмена веществ, такие как болезнь Гоше, могут вызывать панцитопению, вызывая интенсивную инфильтрацию костного мозга. Как правило, ключи к диагностике болезни Гоше у пациента с панцитопенией - массивная гепатоспленомегалия, заболевание костей (аваскулярный некроз, остеопороз, боль в костях, остеолитические переломы), неврологические симптомы (судороги, невропатия и паркинсонизм) и задержка роста. Некоторые случаи могут быть диагностированы в зрелом возрасте, поэтому гематолог требует высокой проницательности и степени клинического мышления. Врач клинической лабораторной диагностики должны тщательно оценить пункцию костного мозга на предмет крупных макрофагов, нагруженных цереброзидами. Затем следует генетический и биохимический анализ ферментов, и немедленное направление в центр ТГСК с опытом метаболических заболеваний для рассмотрения вопроса о ТГСК и/или заместительной ферментной терапии. Пациенты с болезнью Гоше II типа плохо реагируют на заместительную ферментную терапию и обычно требуют трансплантации гемопопоэтических стволовых клеток.

Дефицит питательных веществ

Дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 может вызвать мегалобластную анемию. Хотя обычно наблюдается только анемия и тромбоцитопения, иногда также может иметь место панцитопения. В одном исследовании в Пакистане панцитопения была обнаружена у 70% пациентов с мегалобластной анемией. Дефицит B12 наиболее вероятен из-за неэффективного всасывания, тогда как дефицит фолиевой кислоты обусловлен недостаточным питанием и алкоголизмом. После обогащения пищи фолиевой кислотой в конце 1990-х годов дефицит фолиевой кислоты в Соединенных Штатах (США) встречался крайне редко и встречается главным образом у недоедающих пациентов. Тем не менее, дефицит фолиевой кислоты не был устранен во многих регионах мира. B12 и дефицит фолиевой кислоты следует подозревать у любого пациента с необъяснимой панцитопенией, макроцитозом, гиперсегментированными нейтрофилами и необъяснимыми неврологическими признаками и симптомами. Диагностика проводится путем измерения уровней B12 в сыворотке, уровня фолиевой кислоты, а также концентрации их метаболических продуктов, которые накапливаются при недостатке этих витаминов. Гомоцистеин накапливается как при дефиците фолата, так и при дефиците витамина B12, а метилмалоновая кислота - при дефиците витамина B12. Для диагностики дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты обследование костного мозга не требуется. В нынешнюю эпоху взрывного моды бариатрической хирургии (операции для снижения лишней массы тела) гематологи должны быть хорошо подготовлены к тому, что цитопения имеет место быть у таких пациентов. Рукавная гастрэктомия, шунтирование желудка Roux-en-Y могут вызвать дефицит витамина B12. Дефицит меди обычно вызывает анемию и лейкопению. Тем не менее, это редко может также вызвать панцитопению. Распространенными причинами приобретенного дефицита меди являются желудочная хирургия, синдромы мальабсорбции, чрезмерное потребление цинка и хелатотерапия. Исследование костного мозга показывает цитоплазматическую вакуолизацию в эритроидных и миелоидных предшественниках. В диагностике помогает исследование уровня меди и цероплазмина в сыворотке крови.

Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром - это клональное заболевание стволовых клеток, характеризующееся диспластическим костным мозгом. Обычно он поражает людей старше 65 лет с преобладанием мужчин, однако связанные с терапией миелоидные новообразования, которые представляют собой как ОМЛ, так и МДС, могут возникать в любом возрасте после химиотерапии или облучения. Мазок периферической крови может демонстрировать пельгеровскую аномалию у нейтрофилов, а также незрелые миелоидные или эритроидные клетки.

Также в мазке могут присутствовать гипогранулированные нейтрофилы. Для диагностики важна аспирация костного мозга. Диагноз ставится по следующим признакам: уменьшение количества одного или нескольких элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) без какой-либо другой причины, морфологические признаки дисплазии периферического мазка, аспирата костного мозга и биопсии. Наличие меньше 20% бластных клеток в аспирате костного мозга. Исследования по иммунофенотипированию могут показать уменьшение количества антигенов миелоидного созревания или присутствие новых антигенов, которые обычно не присутствуют. Проточная цитометрия также помогает дифференцировать МДС от других цитопений у пациентов после лечения онкологии. Часто встречаются МДС-ассоциированные мутации, такие как SF3B1, TET2, SRSF2, DNMT3A и ASXL1. Пациенты которые еще не соответствуют критериям МДС, могут получить диагноз CHIP (клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом) или CCUS (клональные цитопении неопределенного значения). Выбор лечения МДС: поддерживающее, химиотерапия или ТГСК, лежит на прогнозе, называемом «Пересмотренная международная система оценки прогноза» (IPSS-R). Пациенты, набравшие менее 2 баллов, получают либо поддерживающую терапию, либо низкоинтенсивную химиотерапию или иммуносупрессивную терапию. Для пациентов с более высоким риском (> 4 балла) лечение в идеале должно включать ТГСК. Для лиц со средним риском лечение должно основываться на предпочтениях пациента и других отдельных ранее существующих условиях. Таким образом, обязательно, чтобы при диагнозе МДС пациент имел очередь в центр трансплантации, если пациент не пожилой или страдает от многих сопутствующих заболеваний. МДС в педиатрии - это отдельное заболевание с другой классификацией ВОЗ. МДС редко встречается в детстве и имеет плохой прогноз без ТГСК. Рефрактерная цитопения детского возраста является наиболее распространенным подтипом МДС у детей, а моносомия 7/del 7q является наиболее часто наблюдаемой клональной аномалией. Основное лечение сосредоточено на ранней ТГСК, так как существует риск рецидива и клональной эволюции при иммуносупрессивном лечении, поэтому рекомендуется направление в центр трансплантации в начале курса. Мутации в гене GATA2 могут вызывать семейный МДС/ОМЛ. GATA2 принадлежит к семейству транскрипционных факторов, которые являются критическими регуляторами экспрессии генов при кроветворении. Различные виды мутаций, в том числе миссенс-мутации, нонсенс-мутации, большие геномные перестройки, могут вызывать дефицит GATA2. В дополнение к семейным МДС и ОМЛ это также связано с моноцитопенией, B и NK-клеточной лимфопенией, повышенной восприимчивостью к нетуберкулезным микобактериальным и вирусным инфекциям. Ранняя диагностика с генетическим тестированием имеет решающее значение для профилактики и скрининга других членов семьи.

Деструктивная панцитопения

Аутоиммунно-опосредованная панцитопения

Системная красная волчанка (СКВ) может проявляться панцитопенией, когда поражены все три клеточные линии, однако это встречается реже, чем изолированная цитопения. В дополнение к иммуноопосредованному процессу, множественные другие факторы способствуют цитопении у больных волчанкой. Панцитопения при СКВ может быть вызвана медикаментозным лечением, инфекциями, спленомегалией, аутоиммунным миелофиброзом, редко гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом и синдромом активации макрофагов. Большинству пациентов волчанкой с панцитопенией необходима биопсия костного мозга, чтобы исключить другие причины. Пациенты с аутоиммунными ревматологическими заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, псориаз, СКВ, подвергаются повышенному риску развития лимфопролиферативных расстройств, и при оценке этих пациентов важно исключить такие злокачественные новообразования, как лимфома. Аутоиммунная цитопения также наблюдается при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме (АЛС) и общем вариабельном иммунодефицитном заболевании (ОВИ). Аутоиммунная гемолитическая анемия и иммунная тромбоцитопения встречаются чаще, чем аутоиммунная нейтропения (АИН) как при АЛС, так и при ОВИ. Все цитопении, включая АИН, чаще встречаются при ОВИ у детей, чем у взрослых. Поскольку у этих пациентов также наблюдается спленомегалия, важно различать, связаны ли цитопения с аутоиммунным состоянием, а не с гиперспленизмом. Аутоиммунная цитопения также может возникать при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ). Он может проявляться как аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения или эритроцитарная аплазия. Первая линия лечения этих аутоиммунных заболеваний - кортикостероиды. У пациентов, не отвечающих на лечение стероидами, назначают химиоиммунотерапию и спленэктомию. Цитопения крови, которая остается не выявленной, несмотря на адекватную оценку, классифицируется как идиопатическая цитопения неопределенного значения (ICUS). У пациентов с ICUS не должно быть никаких известных клональных расстройств. ICUS не является специфическим заболеванием как таковым, и обычно оно проходит со временем или, как выясняется позже, связано с немиелоидным злокачественным новообразованием, нарушением питания или иммуноопосредованным заболеванием. Исследования показали, что, по крайней мере, некоторые из этих иммуноопосредованных цитопений могут быть вызваны антителами, нацеленными на рецептор ЭПО.

Увеличение селезенки

Гиперспленизм - характеризуется спленомегалией, уменьшением количества одного или нескольких элементов крови. Гиперспленизм вызывает панцитопению путем секвестрации клеток в селезенке и в некоторых случаях за счет гемолиза. Пациенты могут испытывать боль или ощущение полноты в левом верхнем квадранте, вздутие живота или боль в плече. Причин увеличения селезенки много: цирроз, застойная сердечная недостаточность, злокачественные новообразования, такие как лейкоз/лимфома, гемоглобинопатии и инфекции, являются одними из распространенных. Диагностический подход должен начинаться с визуальных исследований, таких как КТ грудной клетки и живота, на предмет выявления злокачественных новообразований и признаков портальной гипертензии. При необходимости следует рассмотреть спленэктомию, хотя сама по себе спленэктомия не излечивает. Долгосрочные осложнения спленэктомии включают повышенный риск инфекций и тромбоэмболии, и эти следует учитывать при принятии решения о выполнении спленэктомии.

Сочетание нарушения производства и периферического разрушения

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является редким приобретенным заболеванием стволовых клеток, характеризующимся мутацией в гене PIGA, приводящей к дефектам клеточной мембраны, что приводит к гемолизу, панцитопении и тромбозу. Белок PIGA необходим для синтеза якоря GPI, который помогает подмножеству клеточных белков (CD55 и CD59) прилипать к плазматической мембране. Отсутствие этого якоря GPI в ​​конечном итоге приводит к комплемент-опосредованному внутрисосудистому гемолизу. Механизм тромбоза неясен. Пациенты обычно присутствуют с симптомами гемолитической анемии и тромбоза в атипичных местах. Заболевание вызывает выделение пигментов гемоглобина в мочу, которая ранним утром представляет собой темно-красного цвета. Если первоначальные анализы крови показывают отрицательный прямой тест Кумбса наряду с внутрисосудистым гемолизом, тогда следует подозревать ПНГ. Подтверждающим тестом является проточная цитометрия с FLAER (флуоресцентный AERolysin - реагент, который связывается с якорем GPI, который дефектен при ПНГ). Классическую ПНГ лечат с помощью экулизумаба или ТГСК. Тромбоэмболия является основной причиной смерти, и пациенты должны контролироваться на наличие признаков и симптомов венозного тромбоза и своевременно лечиться.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) представляет собой опасное для жизни заболевание, которое может сопровождаться панцитопенией. Это может иметь семейный или спорадический характер, вызванный различными причинами, такими как инфекции, злокачественные новообразования, ревматологические и иммунодефицитные синдромы. Характеризуется разрушением тканей и клеток вследствие активации макрофагов (гистиоцитов) и лимфоцитов из-за нарушения регуляции. ГЛГ характеризуется множественной органной недостаточностью, и первоначальная оценка должна включать полный анализ крови с дифференциальным анализом, исследования коагуляции, фибриноген, сывороточный ферритин (обычно> 1000 мг/мл), тесты функции печени, триглицериды, растворимый CD25. Биопсия часто выявляет поглощение эритроцитов гистиоцитами (гемофагоцитоз). Семейный ГЛГ вызывается мутацией, затрагивающей один из локусов FLH или ген, вызывающий один из нескольких синдромов врожденного иммунодефицита. Мутации обычно нацелены на один из компонентов перфорированного цитотоксического пути. Лечение основных состояний может привести к улучшению ГЛГ, но пациенты, которые ухудшаются, нуждаются в специфическом лечении ГЛГ. У не леченных пациентов обычно очень высокий уровень смертности, и своевременная диагностика часто является проблемой из-за ее нетипичного проявления. Это частое, но часто упускаемое из виду осложнение у больных пациентов, которые госпитализируются, особенно в отделениях интенсивной терапии (обычно из-за инфекций), поэтому консультирующий гематолог должен знать о современных критериях диагностики и парадигмы лечения, которые могут включать быстрое введение кортикостероидов или химиотерапию (этопозид).

Заключение

Панцитопения охватывает широкий спектр заболеваний. Первый шаг в лечении панцитопении включает в себя выявление первопричины. Полная история болезни и физикальное обследование обычно помогают сузить поиск, что может привести к дальнейшим специфическим диагностическим исследованиям.

Практические рекомендации

• NGS ускорило секвенирование генома и стало более доступным, что помогает диагностировать многие врожденные причины апластической анемии.

• Очень важно выявлять нарушения, для которых требуется ТГСК на ранних стадиях лечения, поскольку этого пациента, необходимо перевести в центры трансплантации.

• Недоедание, злоупотребление алкоголем, синдромы мальабсорбции и бариатрические операции могут привести к панцитопении.

• Важно в самом начале диагностического поиска понять какого вида панцитопения: гипопластическая или гипердеструктивная.

Источник: Gnanaraj J. et al. Approach to pancytopenia: Diagnostic algorithm for clinical hematologists //Blood reviews. – 2018. – Т. 32. – №. 5. – С. 361-367.