Аутоиммунная нейтропения. Лабораторная диагностика, патофизиология и причины.

Пост обновлен февр. 17

Нейтропения - определяется как снижение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) в периферической крови. Нормальный диапазон АКН зависит от расовой и этнической принадлежности, а также возраста.

АКН (абсолютное количество нейтрофилов) = WBC × NEUT(%)/100%, где WBC - общее количество лейкоцитов; NEUT(%)= относительное количество нейтрофилов.

Для детей кавказской национальности от года и старше нейтропения определяется при АКН менее 1500 кл/мкл. Для детей младше 1 года нижняя граница нормы считается 1000 клеток/мкл. Большинство кавказских и азиатских популяций имеют АКН в диапазоне 1500–7000 клеток/мкл. У 5% лиц африканского происхождения АКН менее 1500 кл/мкл, что связано с отрицательной группой крови Duffy и иногда упоминается как "этническая псевдонейтропения". Клинически значимая или тяжелая нейтропения рассматривается, когда АКН меньше 500 клеток/мкл. Аутоиммунная нейтропения и хроническая доброкачественная нейтропения у детей часто описываются вместе из-за трудностей в дифференцировке этих двух состояний.

Содержание статьи:

1. Классификация

2. Анамнез и осмотр

3. Лабораторная диагностика

4 Эпидемиология

5. Патофизиология иммунной нейтропении

6. Прогноз

Классификация

Нейтропения, как и в случае тромбоцитопении, может рассматриваться с точки зрения снижения продукции, выделения из циркулирующего пула - гипопластическая нейтропения или увеличения использования и/или разрушения - гипердеструктивная нейтропения.

Основные причины снижения количества нейтрофилов.

Анамнез и осмотр

Нейтропения часто выявляется во время острого подъема температуры, которая сохраняется после исчезновения инфекции. Однако до 30% случаев выявляются случайно вне контекста острой инфекции. Нейтропения, продолжающаяся менее 3 месяцев, может часто встречаться в сочетании с острыми вирусными инфекциями. Аутоиммунная нейтропения считается хроническим заболеванием, которое длится минимум 3 месяца. Вторичная аутоиммунная нейтропения может проявляться в любом возрасте. Пациенты, у которых развивается аутоиммунная нейтропения в течение более 3 лет, или у которых есть дополнительные аномалии клеточных линий, следует оценивать как вторичную нейтропению. В отличие от наследственной нейтропении, связанной с гипопластическим состоянием костного мозга, пациенты с повышенной деструкцией нейтрофилов, как при аутоиммунной нейтропении, имеют гораздо более низкие показатели инфицирования и редко развивают тяжелые инфекции. Временное увеличение количества нейтрофилов при острой инфекции говорит в пользу аутоиммунного характера. Могут присутствовать относительно доброкачественные и распространенные детские инфекции, такие как инфекции верхних дыхательных путей, острый средний отит или кожные инфекции, а в случаях тяжелой нейтропении может возникнуть стоматит.

Лабораторная диагностика

Антинейтрофильные антитела могут быть обнаружены у многих пациентов при комбинировании анализов агглютинации и иммунофлюоресценции, хотя часто необходимо повторное исследование. Более половины пациентов с аутоиммунной нейтропенией имеют тяжелую степень (<0.5 тыс./мкл). Может присутствовать лейкопения, но в половине случаев общее количество лейкоцитов в норме; также может присутствовать моноцитоз. Шесть процентов пациентов в итальянском реестре имели повышенный иммуноглобулин IgG на момент постановки диагноза, а дефицит IgA был обнаружен у 3%. Большинство исследований костного мозга, проводимых у пациентов с первичной аутоиммунной нейтропенией, имеют нормальную или повышенную клеточность с повышенным отношением миелоидного ростка к эритроидному без относительного уменьшения количества предшественников зрелых гранулоцитов. В одной серии исследований из 240 пациентов с подтвержденной аутоиммунной нейтропенией, только у 3% был гипоклеточный костный мозг. В таких случаях считается, что антитела связываются с предшественниками гранулоцитов в костном мозге в дополнение к связыванию зрелых нейтрофилов, обнаруженных в периферической крови. Опосредованное антителами разрушение сегментированных нейтрофилов может имитировать остановку созревания на стадии миелоцитов и метамиелоцитов. Про диагностику других видов нейтропений читайте в статье: «Нейтропения у ребенка. Вопросы врача на онлайн-консультации».

Эпидемиология

Аутоиммунная нейтропения является наиболее распространенной хронической нейтропенией детского возраста. Ее распространенность составляет 1 на 100 000 детей в год. Тем не менее, анализ данных из итальянского реестра нейтропении показал, что заболеваемость составляет 1 на 6300 новорожденных. Учитывая, что у большинства детей протекает доброкачественно и, возможно, никогда не проводится общий анализ крови, сложно судить об истинной заболеваемости. Аутоиммунная нейтропения обычно проявляется в течение первых 2 лет жизни. Нет четкой разницы в распространенности по признаку пола. Данные итальянского реестра нейтропении по 157 пациентам также показали, что большинство испытывало заболевание в течение первого года жизни (средний возраст начала 8-9 месяцев), хотя диагноз часто не подтверждался до 3-4 месяцев.

Патофизиология иммунной нейтропении

Иммунная нейтропения в неонатальном периоде может быть аллоиммунной или аутоиммунной. Аллоиммунизация происходит против антигенов плода специфических для нейтрофилов, которые не присутствуют на материнских лейкоцитах. Нейтропения может быть серьезной и привести к опасным для жизни инфекциям у новорожденного, включая сепсис. У новорожденных также может развиться аутоиммунная нейтропения от материнских антинейтрофильных аутоантител IgG, которые проникают через плаценту матери с аутоиммунной нейтропенией. Хотя эта форма нейтропении встречается редко, она также может привести к тяжелым инфекциям у новорожденного. Нейтропения обусловлена ​​периферическим разрушением покрытых антителами нейтрофилов, с фагоцитозом нейтрофилов в селезенке. Точный механизм производства аутоантител неизвестен. Теоретически, антитела к чужеродным антигенам, таким как вирусы, взаимодействуют с аутоантигенами. Но на практике никакие специфические вирусные антигены не были связаны с развитием аутоиммунной нейтропении, включая исследование из 240 младенцев и детей, которое не обнаружило значительной связи с парвовирусной инфекцией B19. В здоровой функционирующей иммунной системе эта перекрестная реактивность блокируется. Относительно долгая продолжительность аутоиммунной нейтропении (обычно 18 месяцев) может быть связана с отсутствием полного развития функции Т-клеток-супрессоров в течение первых лет жизни, что может привести к выработке аутоантител. Итальянский регистр нейтропении продемонстрировал, что 13% детей родились недоношенными, что подтверждает это представление о системе незрелых супрессоров, играющей роль в патофизиологии. Возможная ремиссия от аутоиммунной нейтропении связана с созреванием функции Т-клеток-супрессоров. Сходным, но альтернативным механизмом вторичной аутоиммунной нейтропении может быть потеря супрессии клона клеток, способных реагировать с аутоантигенами, вследствие нарушения иммунной регуляции, а не незрелой иммунной системы. В 2015 году было описано 11 человеческих нейтрофильных антигенов (HNAs). HNA-1 является наиболее иммуногенным гликопротеином, расположенным на мембранном рецепторе иммуноглобулина FcγRIIIb (CD16), который экспрессируется только нейтрофилами. Наиболее распространенными аллелями являются HNA-1a, HNA-1b и HNA-1c, причем первые два являются основными антигенами, участвующими в аутоиммунной нейтропении у младенцев. Дополнительные антигены включают HNA-2a (гликопротеин 58–64, CD177), HNA-3a и 3b (белок, подобный транспортеру холина 2), HNA-4a и HNA-4bw (CD11b), а также HNA5a и HNA-5bw (CD11a). Антитела, направленные против мембраны клеточной поверхности нейтрофилов, не имеют отношения к антинейтрофильным цитоплазматическим антителам (ANCA). Исследователи обнаружили, что на ранней стадии вторичной аутоиммунной нейтропении у большинства пациентов присутствуют антитела к FcγRIIIb. Исчезновение антител предшествует возможному восстановлению абсолютного количества нейтрофилов, но никаких конкретных сроков восстановления не было выявлено. Эта группа предположила, что в начале первичной аутоиммунной нейтропении изначально существует неселективная продукция антител с последующим отбором к антителам с более высокой аффинностью во времени, аналогично аутоантителам, образующимся при целиакии и системной красной волчанке. Или в начале заболевания может быть потеря толерантности, при которой наивные, аутореактивные В-клетки получают неподходящие костимулирующие сигналы. Это явление иногда называют «активацией свидетеля» и происходит в условиях посттрансфузионной пурпуры, когда В-клетки получают несоответствующие костимулирующие сигналы от аллореактивных Т-клеток памяти. Фенотип HNA варьируется в зависимости от расовой и этнической групп. HNA-1b обнаружен у 63% кавказцев, 69% афроамериканцев, 47% лиц испаноязычного/латиноамериканского происхождения и 45% коренных американцев. Из-за этой изменчивости специфические аутоантитела и уровень экспрессии зависят не только от фазы заболевания, но также от расовой и этнической принадлежности человека.

Прогноз

Состояние спонтанно исчезает у большинства детей (> 95%) к 5 годам, при этом ремиссия наступает в течение 18–24 месяцев с момента постановки диагноза. Дети старше 5 лет с хронической аутоиммунной нейтропенией чаще подвержены вторичным иммунным или аутоиммунным заболеваниям. Благоприятный исход (более раннее выздоровление) связывают с ранним возрастом в начале и отсутствием моноцитоза при постановке диагноза.

Источник: Powers, J. M. (2018). Background and Pathophysiology of Autoimmune Neutropenia. Immune Hematology, 207–212. doi:10.1007/978-3-319-73269-5_11

Если у вас появились сложности в интерпретации общего анализа крови или вопросы по статье, можете их задать в личном сообщении автору статьи.


Просмотров: 566
  • Vkontakte Social Иконка
Обязательно подписывайтесь на нас в социальных сетях
  • Instagram

 Статьи и консультации на этом сайте предназначены только для использования в образовательных целях.  Никогда не пренебрегайте медицинским советом вашего врача из-за информации на этом сайте. Если вы считаете, что необходима неотложная медицинская помощь, немедленно позвоните своему врачу или 103. 

 Электронная почта: leukoformula@mail.ru  Лейкоформула © 2019